Mutasi gen memperpanjang kehidupan dan kesehatan beberapa orang Amish

Para ilmuwan telah menemukan mutasi genetik pertama yang muncul untuk melindungi terhadap berbagai aspek penuaan biologis pada manusia di keluarga lama Orde Lama Amish yang tinggal di sekitar Berne, Indiana.

Obat “umur panjang” eksperimental yang menciptakan efek mutasi sekarang sedang diuji dalam uji coba pada manusia untuk melihat apakah itu memberikan perlindungan terhadap beberapa penyakit yang berkaitan dengan penuaan.

Indiana Amish (keluarga dekat dan kerabat) dengan mutasi hidup lebih dari 10 persen dan memiliki 10 persen telomere lebih panjang (tutup pelindung di ujung kromosom kita yang merupakan penanda biologis penuaan) dibandingkan dengan anggota keluarga Amish yang tidak t memiliki mutasi, laporkan penelitian.

Amish dengan mutasi ini juga memiliki lebih sedikit diabetes dan menurunkan kadar insulin puasa. Ukuran gabungan yang mencerminkan usia vaskular juga lebih rendah — menunjukkan fleksibilitas yang tetap pada pembuluh darah pada pembawa mutasi — dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki mutasi, penelitian juga menemukan.

Makalah ini muncul di jurnal Science Advances.

Orang-orang Amish ini memiliki tingkat PAI-1 yang sangat rendah (inhibitor aktivator plasminogen), protein yang terdiri dari bagian “sidik jari molekuler” yang berkaitan dengan penuaan atau penuaan sel. Sebelumnya diketahui bahwa PAI-1 terkait dengan penuaan pada hewan tetapi tidak jelas bagaimana hal itu mempengaruhi penuaan pada manusia.

“Temuan itu mengejutkan kami karena konsistensi manfaat anti-penuaan di seluruh sistem tubuh,” kata ahli jantung Douglas Vaughan, penulis utama makalah dan profesor dan ketua kedokteran di Sekolah Kedokteran Northwestern University Feinberg dan Kedokteran Northwestern.

“Untuk pertama kalinya kami melihat penanda molekuler penuaan (telomer panjang), penanda metabolisme penuaan (kadar insulin puasa), dan penanda penuaan kardiovaskular (tekanan darah dan kekakuan pembuluh darah) semua pelacakan dalam arah yang sama dalam bahwa orang-orang ini umumnya dilindungi dari perubahan yang berkaitan dengan usia, ”kata Vaughan.

“Itu dimainkan di dalamnya memiliki jangka hidup yang lebih lama. Tidak hanya mereka hidup lebih lama, mereka hidup lebih sehat. Ini adalah bentuk umur panjang yang diinginkan. Ini adalah ‘rentang kesehatan’ mereka. ”

Northwestern telah bermitra dengan Tohoku University di Jepang dalam pengembangan dan pengujian obat oral, TM5614, yang menghambat aksi PAI-1. Obat ini telah diuji dalam percobaan fase 1 di Jepang dan sekarang dalam uji coba fase 2 di sana. Northwestern akan mengajukan permohonan persetujuan FDA untuk memulai uji coba fase awal di AS, kemungkinan akan dimulai dalam enam bulan ke depan.

Percobaan Northwestern yang diusulkan akan menyelidiki efek dari obat baru pada sensitivitas insulin pada individu dengan diabetes tipe 2 dan obesitas karena efek mutasi pada tingkat insulin di Amish.
Manfaat mutasi gen

Dalam studi baru, para ilmuwan Northwestern melihat pada individu yang memiliki satu salinan gen mutan, yang memberikan tingkat PAI-1 mereka sekitar setengah tingkat keluarga dengan dua salinan normal.

Mereka pembawa mutasi gen memiliki hampir 30 persen lebih rendah kadar insulin puasa dan benar-benar dilindungi dari diabetes.

“Kami benar-benar terkejut,” kata Vaughan. “Bahkan ketika kami menganalisanya memfaktorkan untuk keterkaitan mereka, mutasi masih merupakan prediktor penting apakah mereka akan terkena diabetes.”

Dia mengatakan 7 persen dari keluarga dengan dua salinan normal gen itu menderita diabetes, sehingga dari 177 peserta Amish dalam penelitian ini, dia akan mengharapkan tiga atau empat dari pembawa gen mutan tunggal untuk memiliki penyakit juga.

Para ilmuwan juga melihat peningkatan dalam kelompok tindakan kardiovaskular — menurunkan tekanan darah dan pembuluh darah yang lebih fleksibel — yang berubah seiring bertambahnya usia. Peningkatan itu tidak mencapai signifikansi statistik, tetapi pembawa gen mutan memiliki sistem kardiovaskular yang lebih muda, Vaughan mengatakan. Secara khusus, individu dalam kelompok ketiga tertua memiliki tekanan nadi yang berkurang, mengindikasikan arteri yang lebih fleksibel.

Tes kognitif akan menjadi bagian dari pengukuran masa depan untuk penelitian. Data eksperimental pada tikus menunjukkan tingkat PAI-1 yang lebih rendah dapat melindungi terhadap patologi Alzheimer.

“Kami berharap dapat mengunjungi mereka secara rutin dan melakukan pengujian tambahan untuk melihat kecepatan penuaan dalam jenis ini dan menggali lebih banyak rincian tentang efek perlindungan dari mutasi ini,” kata Vaughan.
‘Mutasi pribadi’

Suku Amish di Berne, Indiana, secara genetis dan budaya terisolasi dan paling tidak memiliki hubungan yang jauh. Para leluhur Indiana Amish beremigrasi pada pertengahan abad ke-19 dari Berne, Swiss. Kota ini mengingatkan pada arsitektur rumah asli mereka di Swiss dengan menara jam dan arsitektur bergaya Swiss.

Petani dari Swiss yang pindah ke daerah itu memperkenalkan mutasi ke dalam suku Amish. Dua dari keturunan mereka, yang membawa mutasi, menikahi komunitas Amish. Komunitas Amish di luar daerah Berne tidak membawa mutasi ini.

“Ini adalah satu-satunya jenis di planet yang memiliki mutasi ini,” kata Vaughan. “Ini adalah‘ mutasi pribadi. ‘”

Orang dengan mutasi rata-rata hidup hingga 85 tahun, jauh lebih lama daripada perkiraan rata-rata usia 71 tahun untuk Amish secara umum dan yang tidak banyak berubah selama abad terakhir.

Rentang usia Amish dalam penelitian ini adalah 18 hingga 85 dengan usia rata-rata pembawa 44 dan usia 46 tahun tidak terpengaruh.
Pengujian intensif

Pada tanggal 5 Mei 2015, kafilah 40 dokter, perawat, sonografer, dan pekerja perawatan kesehatan lainnya pergi ke Berne sebelum fajar dan mendirikan 10 stasiun pengujian di pusat komunitas terdekat. Selama dua hari berikutnya, 177 Amish tiba dengan kuda dan kereta untuk diuji, setengahnya setiap hari.

Dibutuhkan satu hari untuk setiap orang untuk melewati semua stasiun pengujian yang termasuk: sampel darah puasa, echocardiograms, tes tekanan darah sistolik, kecepatan gelombang pulsa (ukuran kekakuan arteri besar mereka), tes fungsi paru, dan sampel urin. .

Para ilmuwan mengambil fibroblas (sel) dan menumbuhkan sel induk dari sel-sel itu untuk menyelidiki dampak mutasi pada biologi sel. Para ilmuwan dapat mengubah sel-sel tersebut menjadi neuron, sel-sel jantung, atau jenis sel apa pun dan menyelidiki dampak perubahan genetik ini pada biologi yang penting.
Gangguan pendarahan

Mengapa banyak dari mereka setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini? “Mereka ingin tahu tentang mutasi karena mereka tahu beberapa dari mereka memiliki masalah pendarahan,” kata Vaughan.

Individu yang terkena gangguan perdarahan memiliki dua salinan gen mutasi yang menyebabkan tidak adanya PAI-1 dalam darah dan perdarahan yang dihasilkan. Orang yang membawa satu salinan gen yang bermutasi tidak memiliki gangguan pendarahan.

PAI-1 memiliki peran penting dalam pengaturan bagian dari sistem pembekuan darah manusia yang membantu melarutkan pembekuan yang pernah terbentuk. Ketika orang-orang kehilangan PAI-1, mereka telah meningkatkan pemecahan gumpalan dan perdarahan abnormal yang berhubungan dengan perdarahan menstruasi yang berat, perdarahan dengan kehamilan dan ovulasi, pekerjaan gigi, cedera, dan trauma.

Para ilmuwan menemukan bahwa individu dengan dua gen PAI-1 yang berubah tidak hanya memiliki gangguan perdarahan tetapi juga memiliki berbagai tingkat gangguan jantung yang tidak biasa yang mengarah ke fibrosis (jaringan parut pada jantung). Salah satu individu yang terkena dampak telah meninggal karena komplikasi ini.

Shapiro dan rekannya di Pusat Hemofilia & Trombosis Indiana merawat 11 pasien Amish dengan mutasi ganda. Untuk masalah perdarahan, pasien menerima obat yang dapat diminum melalui mulut atau diberikan secara intravena untuk mencegah pembekuan yang terlalu cepat. Tidak ada pengobatan untuk fibrosis jantung yang baru-baru ini diidentifikasi oleh tim peneliti.
PAI-1 sebagai target narkoba

Northwestern bermitra dengan perusahaan startup Jepang (Renascience) untuk mengembangkan kelas obat baru yang secara khusus menargetkan PAI-1. Obat-obatan tersebut merupakan gagasan dari kolaborator Vaughan, Dr. Toshio Miyata, yang memimpin program penemuan obat di Universitas Tohoku di Jepang utara.

Dalam studi fase 1 Jepang, menyelesaikan musim panas yang lalu, obat itu diberikan kepada sekitar 160 individu yang sehat untuk menguji keamanannya. Setelah terbukti aman dan tidak beracun, obat ini sekarang sedang diuji dalam percobaan fase 2 untuk melihat apakah menghambat PAI-1 mempengaruhi migrasi sel punca dari sumsum tulang.

Para ilmuwan ingin melihat apakah pemberian obat penghambat PAI-1 meningkatkan jumlah sel darah merah dan putih dan trombosit pasien yang telah menjalani kemoterapi, yang menghasilkan jumlah yang rendah. Itu bisa mengurangi komplikasi, yang meliputi infeksi, perdarahan, dan anemia. Karena PAI-1 mengontrol mobilisasi dan pelepasan sel-sel induk dari sumsum tulang, para ilmuwan berhipotesis bahwa inhibisi parsial PAI-1 akan mempercepat pemulihan jumlah sel normal dalam darah.

Penelitian Vaughn sebelumnya dalam makalah 2014 yang diterbitkan dalam Proceedings of National Academy of Sciences menunjukkan bahwa obat memperpanjang jangka hidup dalam model tikus penuaan dipercepat.

Dalam penelitian itu, tikus yang cepat menua yang diberi obat percobaan hidup lebih dari tiga kali lebih lama daripada kelompok kontrol, dan paru-paru serta sistem vaskular mereka terlindung dari patologi seperti penuaan, termasuk emfisema dan arteriosklerosis.

Ketika sel atau usia jaringan, mereka kehilangan kemampuan untuk beregenerasi, dan mereka mengeluarkan protein tertentu, seperti sidik jari yang berbeda. Salah satu protein tersebut adalah PAI-1.

“Kami membuat lompatan intelektual antara penanda penuaan dan penuaan fisiologis,” kata Vaughan. “Kami bertanya apakah penanda ini untuk penuaan sel salah satu driver atau mekanisme penuaan fisiologis cepat?”

Vaughan pertama kali tertarik dengan PAI-1 karena ini adalah penghambat alami dari sistem pembekuan bekuan tubuh. Obat ini secara khusus menghambat protein pelarutan pembekuan darah yang disebut t-PA, yang dikembangkan untuk mengobati orang yang mengalami serangan jantung dan stroke.

Formulasi awal dari obat percobaan, TM5441, adalah salah satu dari hanya beberapa yang dipilih setiap tahun oleh National Institute on Aging untuk diuji dalam Program Pengujian Intervensi, yang menyelidiki perawatan dengan potensi untuk memperpanjang umur dan menunda penyakit pada tikus.

National Heart, Lung and Blood Institute dari National Institutes of Health mendukung pekerjaan ini.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *